Indol-3-Carbinol és méhnyak elváltozások MUDr. Redecha M.

Cikkek és tanulmányok

03. május 2022

Mikuláš Redecha

 

II. LFUK és UNB Nőgyógyászati ​​és Szülészeti Klinika

 

Cím: Nőgyógyászati ​​és Szülészeti Klinika LFUK és UNB

Ružinovská 6

821 01, Pozsony

 

Absztrakt:

Az indolszármazék, az indol-3-karbinol (I3C) a káposztanövényekben természetesen előforduló anyag. Ez az anyag gátolja a sejtburjánzást, leállítja a sejtciklust a G1 fázisban, és apoptózist indukál, ezáltal elnyomja a daganatképződést. Használata így segíthet bizonyos betegségek megelőzésében és kezelésében, beleértve a méhnyak elváltozásait is. Azonban nem ismertek pontosan azok a molekuláris mechanizmusok, amelyek révén az indolok elnyomják a daganatképződést. A II-es és III-as cervicalis intraepiteliális neopláziában (CIN II/III) szenvedő nőknél alacsonyabb a 2:16α-hidroxiösztron arány, mint azoknál a nőknél, akiknél a méhnyakon fiziológiás lelet van. Az I3C hatékonyan növeli az ösztrogén 2-hidroxilációját a májsejtekben, és elősegíti a 2-hidroxiösztron képződését a 16α-hidroxiösztron rovására. Az I3C ezért kiegészítőként használható a méhnyak elváltozásainak kezelésében. Használata azonban szélesebb. Jelenleg több indol-3-karbinolt tartalmazó készítmény és táplálék-kiegészítő is elérhető a piacon. Az I3C ajánlott napi adagja 200-400 mg naponta kétszer legalább 4 hétig.

 

Klíčová slova: Indol-3-Karbinol, indolu származék, kancerogenezis, tumorogenezis elnyomása, léze děložního čípku

Summary:

The indole derivative, indole-3-carbinol (I3C), is naturally occurring substance in some plants. It inhibits cell proliferation, stops the cell cycle in the G1 phase, and induces apoptosis to suppress tumorogenesis. Thus, its use could be helpful in the prevention and treatment of certain diseases including cervical lesions. However, the molecular mechanisms by which the indole suppresses tumorigenesis are not well known. Women with cervical intraepithelial neoplasia II and III (CIN II/III) have a lower ratio of 2:16α-hydroxyestrone compared to women with a physiological finding on the uterine cervix epithelium. I3C effectively increases the 2-hydroxylation of estrogen in liver cells and promotes the formation of 2-hydroxyestrone at the expense of 16α-hydroxyestrone. I3C could therefore be used as an add on to the treatment of cervical lesions. However, its use had broad-spectrum. At present, there are several formulas and nutritional supplements containing indole-3-carbinol available on the market. The recommended daily dose of I3C is 200-400 mg twice daily for at least 4 weeks.

Key words: Indol-3-karbinol, indol derivats, cancerogenesis, tumorgenesis supression, cervical lesions

Bevezetés:

Az indolok aromás heterociklusos szerves vegyületek. Ezek az anyagok számos gyógyszerészeti anyag prekurzorai. Az indol-3-karbinol a keresztes virágú zöldségekben, köztük a káposztában, a brokkoliban, a kelbimbóban és a karfiolban található fitokémiai anyag. A legújabb tanulmányok azt sugallják, hogy az I3C képes megelőzni, sőt kezelni is bizonyos típusú ráktípusokat, különösen az ösztrogén anyagcserével kapcsolatosakat. [1] Az indolszármazékok, az indol-3-karbinol (I3C) és a 3,3′-diindolil-metán (DIM) többféleképpen állíthatók elő. Óriás. 1. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az I3C és a DIM gátolják a sejtproliferációt, leállítják a sejtciklust a G1 fázisban, és apoptózist indukálnak. [1] Azonban nem ismertek azok a pontos molekuláris mechanizmusok, amelyekkel az indolok elnyomják a daganatképződést. De nyilvánvaló, hogy az indolok befolyásolják az ösztrogén metabolizmusát. Az indolok számos gén expresszióját szabályozzák, amelyek fontosak a sejtciklus, a sejtproliferáció, az apoptózis, a jelátvitel, az angiogenezis és a sejtinvázió szabályozásában. Állatmodellekben az indolok megakadályozták az emlő- és prosztatadaganatok kialakulását. [2]

Az indol-3-karbinol gyorsan átalakul a gyomorban számos kondenzációs termékké, beleértve a diindolil-metánt (DIM), az indolil-karbazolt (ICZ) és a 2-(indol-3-il-metil)-3,3′-diindolil-metánt (L-Trl). [2] Az emberi plazmában vagy az I3C-t kapó patkányok plazmájában nem mutattak ki I3C-t, de nagy mennyiségű DIM-et és más metabolitokat észleltek. [3] Az I3C anyagcseretermékei a fő vegyületek, amelyek az I3C elfogyasztása után kezdetben a sejtek számára hozzáférhetők. A laboratóriumi megfigyelések azonban azt sugallják, hogy az I3C többféleképpen hathat a rák átalakulásának vagy progressziójának megelőzésére. Ugyanakkor képes szelektíven elpusztítani a transzformált sejteket.

Az indol származékokat az I. és II. klinikai vizsgálatok fázisában. Azt találták, hogy potenciális kemoprotektív szerekként hatnak emlő-, petefészek-, vulvar intraepiteliális neopláziában és vastagbélrákban. Ezekből a vizsgálatokból származó előzetes eredmények jelentős klinikai javulást mutattak ezekben az állapotokban. Érdekes módon az indolszármazékok alkalmazása nem járt mellékhatásokkal. Az indolszármazékok a folyamatban lévő vizsgálatokból elegendő adat megszerzése után felhasználhatók hormonfüggő és hormonfüggő rákos megbetegedések megelőzésére és kezelésére. [2,4]

Az indol-3-karbinol (I-3-C), mint az egyik indolszármazék, természetesen előfordul a növényi élelmiszerekben. Az I3C szájon át történő alkalmazása befolyásolja az ösztrogén anyagcserét, és növeli a 2 és 16-hidroxiösztron arányát. Ez az arány az emlőrák kialakulásának előrejelző kockázatát jelenti. Az I3C és metabolitjainak egyéb jótékony hatásait állatmodellben és in vitro vizsgálatokban találták. A fő hatások közé tartozik az ösztrogénkötés gátlása és az onkogén expresszió modulálása. [1,4] A kémiai karcinogenezis egyes elemzései azonban meglepő módon rámutattak daganatstimuláló hatására. [1] Epidemiológiai vizsgálatok alátámasztják azt a hipotézist, hogy a magas I3C bevitel jelentős kemoprotektív hatást fejthet ki. Ugyanakkor az I3C jól tolerálható, és tartós ösztrogénmódosító hatással bír. Az I3C megfelelő molekula olyan nők klinikai tesztelésére, akiknél magas az emlőrák kialakulásának kockázata. Azonban további prospektív, randomizált, klinikai vizsgálatokra lesz szükség a pontos hatások értékeléséhez. Ez azonban egy potenciálisan nagyon széles körű jótékony hatású anyag. [4]

I3C és méhnyak elváltozások

Az LG-SIL, HG-SIL vagy CIN I-III formájú méhnyak-predaganatok megállapítása az általános nőgyógyászati ​​gyakorlathoz tartozik. A vizelet ösztrogén metabolitjai a méhnyakrák kockázatának előrejelzőjeként szolgálhatnak. A cervicalis intraepiteliális neoplázia II/III-ban (CIN II/III) szenvedő nőknél alacsonyabb a 2:16α-hidroxiösztron arány, mint azoknál a nőknél, akiknél a méhnyakon fiziológiás lelet van. [4] Az indol-3-karbinol a citokróm P-450-re gyakorolt ​​hatása révén megváltoztatja az ösztrogén metabolizmus útját mind a nők, mind a férfiak esetében, és így csökkenti bizonyos típusú daganatok kialakulásának kockázatát. [5-7] Az anyagcserét megváltoztatja egy specifikus citokróm P-450 izoforma indukciója az aril receptoron keresztül. A DIM ennek a receptornak csak gyenge liganduma. [8,9] Az ösztradiolnak a májsejtek általi metabolikus lebomlása 2-hidroxiösztron vagy 16α-hidroxi-ösztron képződéséhez vezet, és kisebb mértékben 4-hidroxiösztron termelődéséhez vezet, amely egy viszonylag erős rákkeltő anyag. A 16α-hidroxiösztron egyes emlődaganatos sejtvonalak proliferációját idézi elő. [10] Másrészt a 2-hidroxiösztronnak antiösztrogén és antiproliferatív hatása van. [11] A CIN II-es vagy III-as betegeknél alacsonyabb a 2-hidroxiösztron:16α-hidroxiösztron arány, mint a méhnyak-elváltozásokban nem szenvedő nőknél. 2-hidroxi-ösztron. Az onkogén vírusok jelentősen megváltoztatják a 2-hidroxiösztron és a 16α-hidroxiösztron arányát. A 16α-hidroxiláció közvetlen csökkentésére irányuló erőfeszítések eddig nem voltak hatékonyak. A 2-hidroxiláció fokozásával az ösztradiol jóindulatú termékké metabolizálódik a 16α-hidroxiláció rovására. Számos vegyületről kimutatták, hogy hatékonyan szabályozza a 2-hidroxilezést. Niwa et al. megállapították, hogy az I3C a leghatékonyabb vegyület ebben a csoportban. [12] Úgy tűnik, hogy az indol-3-karbinol elnyomja a 4-hidroxilációs aktivitást is. [13] A kezelés egyik célja ezért a 2-hidroxiláció fokozása. Az ösztradiol így nagyobb mértékben metabolizálódik jóindulatú termékké a 16α-hidroxiláció rovására. Az I3C azon molekulák közé tartozik, amelyek a legerősebb potenciállal rendelkeznek a 2-hidroxiláció fokozásában. [12] Amellett, hogy fokozza a 2-hidroxilezést, az indol-3-karbinol a 4-hidroxilezési aktivitást is elnyomja. [13] Bell et al. randomizált 30 punch-biopsziával megerősített CIN II/III beteget kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatukban. A betegeket véletlenszerűen három csoportba osztották, amelyekben placebót, 200 mg-os vagy 40 mg-os adag I3C-t kaptak naponta 12 héten keresztül. [14] Három beteg nem fejezte be a vizsgálatot. A placebo-csoportban a 10 beteg közül egyiknél sem volt teljes a CIN-lelet regressziója. Ezzel szemben a 200 mg/nap I3C csoport nyolc betegéből négynél és a 400 mg/nap I3C csoport kilencből négynél a CIN-lelet teljes regressziója volt kontroll I3C-használat mellett. Az ebben a munkában felhasznált maximális dózis (400 mg I3C naponta) megegyezik az érett fej káposzta egyharmadában található I3C mennyiségével. Ebben és a korábbi vizsgálatokban nem észleltek káros és mellékhatásokat az I3C használatakor. Természetesen ez egy nagyon kis számú beteg vizsgálata, de az eredmények statisztikailag szignifikánsak voltak. Egy érdekes munka Chen et al. Mind az I3C, mind a DIM humán méhnyakrák sejtvonalakra gyakorolt ​​hatását vizsgálták in vitro körülmények között. Mindkét vegyület, az I3C és a DIM, apoptózist indukált a HPV16 transzgenikus egerek nyaki epitéliumában. Ez arra utal, hogy potenciális kemoterápiás szerként használják őket. Az I3C in vitro kimutatták, hogy blokkolja az ösztrogén által elősegített HPV expressziót. Így a HPV-pozitív nőknél a HPV-vírus eltávolítására irányuló erőfeszítések kiegészítőjeként is használható. [15,16]

Az I3C antiösztrogén hatása szinergikus lehet olyan gyógyszerekkel, mint a tamoxifen. Úgy tűnik azonban, hogy az I3C és a tamoxifen eltérő mechanizmusokkal működik. Ezenkívül az I3C serkenti az apoptózist az ösztrogén-negatív humán emlőrák sejtvonalakban. [17]

Javaslatok a gyakorláshoz:

Az I3C általában jól tolerálható, napi 400-800 mg tartományban. Egy nemrégiben végzett vizsgálatban 17 nőt vontak be, akiknél magas az emlőrák kialakulásának kockázata, napi 800 mg-os I3C-dózist alkalmaztak. Ezt az adagot a vizsgálatban részt vevő összes beteg jól tolerálta, mellékhatások nélkül. [18] Napi 800 mg feletti dózisok esetén I3C mellékhatásokról számoltak be. Ezek azonban meglehetősen egyedi esetek [19] Egy betegnél, aki naponta kétszer 400 mg I3C-t vett be, remegés és szédülés alakult ki. Amikor az I3C adagját felére csökkentették, ezek a tünetek megszűntek. Egy kétéves gyermek, aki véletlenül az előírt adag háromszorosát vette be, átmeneti szédülést tapasztalt. Hasonlóképpen, egy tizenkét éves gyermek, aki háromszoros adag I3C-t vett be, átmenetileg hányingert és szédülést tapasztalt. Egyik betegnek sem volt tartós tünete a kezelés abbahagyása után. Nagyon nagy dózisú I3C-t alkalmaztak állatmodell-vizsgálatokban, toxikus tünetek megjelenése nélkül. Ezekben a munkákban 1 mmol-nál nagyobb szöveti koncentrációt értek el, ami jóval magasabb, mint a terápiás dózisok mellett általában. [20] Az I3C szokásos adagja 200-400 mg naponta. Egyes munkák a 2:16α-hidroxiösztron arányának szignifikáns növekedését mutatták napi 300-400 mg I3C dózisok mellett négy héten keresztül. [19,21] Napjainkban legalább 4 hétig napi 200-400 mg I3C adagolása javasolt a kedvező hatás elérése érdekében a méhnyak elváltozások kezelésében és a HPV-tisztulás elérésében. [21]

Következtetés:

A táplálék-kiegészítőkkel végzett klinikai vizsgálatoknak, még a méhnyakrák megelőzésére összpontosítóknak is, általában számos hiányossága van. Minőségi adatelemzéssel nem adnak elegendő információt. Ezeknek a munkáknak a fő hiányossága az elégtelen vagy pontatlan információ a monitorozott molekula hatásáról és a rákkeltő folyamatba való konkrét beavatkozásáról. A kezelés időtartamáról és a betegek hosszú távú követéséről sem áll rendelkezésre elegendő adat, amely bizonyítaná a molekula hatékonyságát. Ma már tudjuk azonban, hogy a táplálkozási tényezők jelentős szerepet játszanak abban, hogy a normál méhnyakhám átalakul preinvazív nyaki elváltozásokká, és végső soron a karcinóma progressziójában. Nem rendelkezünk azonban kellő ismeretekkel azokról a biológiai mechanizmusokról, amelyek meghatároznák a beavatkozás optimális időpontját és a megfigyelt molekulák táplálékkiegészítő formájában történő felhasználását. Ez a tény befolyásolja a minőségi klinikai vizsgálatok során történő hatékony megfigyelés lehetőségét. Azt, hogy ez egy nagyon igényes folyamat, az is bizonyítja, hogy jelenleg mindössze öt, az étrend-kiegészítők kemoprevenciójára összpontosító III. fázisú klinikai vizsgálat készült. E munkák közül csak egynek volt pozitív következtetése. A mai adatok és ismereteink alapján további intervenciós vizsgálatok elvégzéséig azt kell feltételeznünk, hogy az étrend-kiegészítők hatékony eszközei lehetnek a méhnyak diszplázia megelőzésének és progressziójának. Az étrend-kiegészítők különösen alkalmasak olyan helyzetekben, amikor a vérparaméterek bizonyos tápanyagok hiányát jelzik. Mindazonáltal szükséges lesz pontosan értékelni és meghatározni az ilyen kezelés megfelelő adagját és időtartamát. Az I3C jelenleg az egyik legnézettebb molekula a táplálék-kiegészítők csoportjából. Ma már ismerjük jótékony hatását a tumorogenezis folyamatában, a méhnyak elváltozások és a méhnyakrák megelőzésében, valamint más ráktípusokban, mint például a mellrák. Az étrend-kiegészítők csoportjába tartozó kevés molekulák egyikeként pontosabb hatásmechanizmust is ismerünk az ösztrogén 2-hidroxilációjának fokozásán keresztül. Így a felhasználása sokkal szélesebb körű lehet. Azonban további prospektív és randomizált vizsgálatokra lesz szükség a hatékonyság pontos értékeléséhez és a pontos adagolás meghatározásához.

Irodalom:

  1. Grubbs CJ, Steele VE, Casebolt T, et al. Chemoprevention of chemically-induced mammary carcinogenesis by indole-3-carbinol. Anticancer Res 1995;15:709-716.
  2. Grose KR, Bjeldanes LF. Oligomerization of indole-3-carbinol in aqueous acid. Chem Res Toxicol 1992;5:188-193.
  3. Stresser DM, Williams DE, Griffen DA, Bailey GS. Mechanisms of tumor modulation by indole-3-carbinol. Disposition and excretion in male Fischer 344 rats. Drug Metab Dispos 1995;23:966-975.
  4. Newfield L, Goldsmith A, Bradlow HL, et al. Estrogen metabolism and human papillomavirusinduced tumors of the larynx: chemo-prophylaxis with indole-3-carbinol. Anticancer Res 1993;13:337-341.
  5. Telang NT, Suto A, Wong GY, et al. Induction by estrogen metabolite 16 alpha-hydroxyestrone of genotoxic damage and aberrant proliferation in mouse mammary epithelial cells. J Natl Cancer Inst 1992;84:634-638.
  6. Stoewsand GS, Anderson JL, Munson L. Protective effect of dietary brussels sprouts against mammary carcinogenesis in SpragueDawley rats. Cancer Lett 1988;39:199-207.
  7. Zeligs MA. Diet and estrogen status: the cruciferous connection. J Med Food 1998;1:67- 81
  8. Auborn KJ, Woodworth C, DiPaolo JA, et al. The interaction between HPV infection and estrogen metabolism in cervical carcinogenesis. Int J Cancer 1991;49:867-869.
  9. Chen I, McDougal A, Wang F, et al. Aryl hydrocarbon receptor-mediated antiestrogenic and antitumorigenic activity of diindolylmethane. Carcinogenesis 1998;19:1631-1639.
  10. Schneider J, Huh MM, Bradlow HL, et al. Antiestrogen action of 2-hydroxyestrone on MCF-7 human breast cancer cells. J Biol Chem 1984;259:4840-4845.
  11. Suto A, Bradlow HL, Wong GY, et al. Experimental down-regulation of intermediate biomarkers of carcinogenesis in mouse mammary epithelial cells. Breast Cancer Res Treat 1993;27:193-202.
  12. Niwa T, Swaneck G, Bradlow HL. Alterations in estradiol metabolism in MCF-7 cells induced by treatment with indole-3-carbinol and related compounds. Steroids 1994;59:523-527.
  13. Bradlow HL, Sepkovic DW, Telang NT, et al. Indole-3-carbinol. A novel approach to breast cancer prevention. Ann N Y Acad Sci 1995;768:180-200.
  14. Bell MC, Crowley-Nowick P, Bradlow HL, et al. Placebo-controlled trial of indole-3-carbinol in the treatment of CIN. Gynecol Oncol 2000;78:123-129.
  15. Chen DZ, Qi M, Auborn KJ, et al. Indole3-carbinol and diindolylmethane induce apoptosis of human cervical cancer cells and in murine HPV 16-transgenic preneoplastic cervical epithelium. J Nutr 2001;131:3294-3302.
  16. Yuan F, Chen DZ, Sepkovic DW, et al. Antiestrogenic activities of indole-3-carbinol in cervical cells: implication for prevention of cervical cancer. Anticancer Res 1999;19:1673-1680.
  17. Telang NT, Katdare M, Bradlow HL, et al. Inhibition of proliferation and modulation of estradiol metabolism: novel mechanisms for breast cancer prevention by the phytochemical indole-3- carbinol. Proc Soc Exp Biol Med 1997;216:246- 252.
  18. Ho GH, Luo XW, Ji CY, et al. Urinary 2/16 alphahydroxyestrone ratio: correlation with serum insulin-like growth factor binding protein-3 and a potential biomarker of breast cancer risk. Ann Acad Med Singapore 1998;27:294-299.
  19. Rosen CA, Woodson GE, Thompson JW, et al. Preliminary results of the use of indole-3 carbinol for recurrent respiratory papillomatosis. Otolaryngol Head Neck Surg 1998;118:810-815.
  20. Stresser DM, Williams DE, Griffin DA, Bailey GS. Mechanisms of tumor modulation by indole-3-carbinol. Disposition and excretion in male Fischer 344 rats. Drug Metab Dispos 1995;23:965-975.
  21. Wong GY, Bradlow L, Sepkovic D, et al. Doseranging study of indole-3-carbinol for breast cancer prevention. J Cell Biochem Suppl 1997;28-29:111- 116.

Vélemény, hozzászólás?