Erik Dosedla, Zuzana Turcsányiová
Orvostudományi Kar Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika UPJŠ, Kórház Kassa-Šaca a.s. 1. magánkórház, Szlovák Köztársaság
Levelező szerző: MUDr. Erik Dosedla, PhD, MBA
Orvostudományi Kar Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika UPJŠ, Kórház Kassa-Šaca a.s. 1. magánkórház, Lúčna 57, 040 15 Kassa
ABSZTRAKT
Az indol-3-karbinol egy keresztesvirágú növényekből nyert fitokémiai anyag. Elfogyasztása után több, eltérő biológiai hatékonyságú oligomer komponens képződik, köztük a 3,3′-diindolil-metán. Antiösztrogén és antiproliferatív aktivitás jellemzi őket. A vizsgálatok pozitív eredményeket hoztak az indol-3-carbinol hatásának vizsgálata során különböző onkológiai betegségekben, és az ösztrogén anyagcserében kedvező változásokat mutattak ki. Az indol-3-karbinol alkalmazását a humán papillomavírus okozta papillomatikus betegségek megelőzésében és kezelésében, de az endometriumrákban és az emlőrák korai stádiumában is alkalmazzák. Az ösztrogén-anyagcsere, a glükóz-anyagcsere és az inzulinrezisztencia csökkentése révén ígéretes kiegészítő kezelésnek tűnik a policisztás petefészek szindróma esetén. Az indol-3-karbinol még hosszú távú használat mellett is biztonságosnak tekinthető.
Kulcsszavak: indol-3-karbinol, 3,3′-diindolil-metán, rák, policisztás petefészek szindróma.
BEVEZETÉS
Epidemiológiai és prospektív klinikai vizsgálatok rámutattak arra a tényre, hogy a több keresztesvirágú zöldséget fogyasztó populációkban alacsonyabb a rákos megbetegedések előfordulása és javulnak a biokémiai mutatóik (pl. csökkent oxidatív stressz). Egy metaanalízis fordított összefüggést talált a keresztesvirágú zöldségek heti fogyasztása és számos gyakori rák, köztük a vastagbél-, mell-, vese- és gyomor-bélrák között (1). A keresztesvirágú zöldségek, például a brokkoli, a kelbimbó, a káposzta és a karfiol legfontosabb jótékony hatásai azonban a glükozinolátoknak, pontosabban az indol-3-karbinolnak (I3C) nevezett vegyületcsoportnak tulajdoníthatók (1).
Az I3C metabolizmusa
Glükobrazinin-glükozinolát hidrolízisével nyert fitokémiai anyagok, amelyeket a mirozináz enzim katalizál. A mirozináz és a glükobrazinin, amelyek általában ép növényi sejtekben különülnek el, a keresztesvirágú növények vágása, főzése, fagyasztása vagy sajtolása során egyesülnek, lehetővé téve az I3C képződését (1). Elfogyasztása után az I3C a gyomor savas környezetébe kerül, ahol nagyon gyorsan kondenzációs reakción megy keresztül, amely körülbelül 15 vagy több egyéb oligomer komponens képződéséhez vezet. Ezen összetevők mindegyikét nem vizsgálták át alaposan bioaktivitásuk szempontjából. A reakció három fő terméke azonban határozott biológiai aktivitással rendelkezik. Például a hexahidrociklonon-triindol az ösztrogénreceptorokhoz kötődik, és kémiai szerkezete hasonló a tamoxifenéhez, az indolo[3,2-b]karbazol antiösztrogén hatást fejt ki, és elősegíti az I. fázisú méregtelenítő hatást, a 3,3′-diindolil-metán pedig több rákos sejtben és állatban. modellek. Az I3C legjobban tanulmányozott metabolitja a DIM. Az I3C a DIM prekurzoraként működik, az I3C körülbelül 10-20%-a metabolizálódik DIMmé (2).
Alkalmazás a nőgyógyászatban
Az indol-3-karbinolt széles körben használják a nőgyógyászatban. Antiproliferatív, antioxidáns és apoptotikus hatásának köszönhetően elsősorban a kemoprevenció szerepében hoz pozitív eredményeket (3). Emlőbetegségekben leírták az I3C jótékony hatását mastopathiára, mastodyniára, de a vizsgálatok ígéretes eredményeket hoztak a fokozott emlőrák kockázatú és korai stádiumban lévő betegek esetében is (4,5,6,7). Az I3C különösen ismert a humán papillomavírus által okozott betegségekkel kapcsolatban. Fontos a visszatérő légúti papillomatosis, valamint a cervicalis dysplasia, a vulva intraepithelialis neoplasia (8,9,10) kezelésében. Kedvező eredmények mutatkoznak a jóindulatú prosztata-megnagyobbodás, a prosztatarák, az endometrium- vagy a vastagbélrák megelőzésében és kezelésében is (6). Jótékony hatással van a szteroid hormonok hormonháztartására, így enyhíti a premenstruációs szindróma tüneteit, beleértve a mastodyniát is (4). Amellett, hogy megváltoztatja az ösztrogének hormonális metabolizmusát, hozzájárul az inzulinrezisztencia csökkenéséhez, és pozitívan befolyásolja a glükóz anyagcserét (11,12). Ezen tulajdonságok miatt az I3C-t a policisztás petefészek szindróma (PCOS) kezelésében vizsgálják.
Indol3carbinol a kemoprevenció szerepében
1991 óta vizsgálják az I3C alkalmazását számos betegségben, beleértve a humán papillomavírus által kiváltott betegségekben, például méhnyakrákban (8) és légúti papillomatosisban (9) szenvedő betegeket, valamint az emlőrák fokozott kockázatának kitett betegeket (6.1, 14). ) és a vulva intraepiteliális neopláziája (10). Az ezeket a metabolitokat klinikai végpontként használó vizsgálatokban az ösztrogén metabolizmusában kedvező változásokat figyeltek meg. Az I3C-kiegészítőkről kimutatták, hogy akár 82 hónapig (6,8 évig) is használhatók, az I3C-hez képest nem jelentettek mellékhatásokat, ami a hosszú távú biztonságot bizonyítja.
HPV
Az I3C készítménnyel kapcsolatos klinikai munka nagy részét a humán papillomavírus által okozott betegségeknek (beleértve a méhnyakrákot és a légúti papillomatózist) fordítják. A biopsziával megerősített CIN II-III betegeknél, akiket 12 héten át napi 200 vagy 400 mg-os orális I3C-vel kezeltek, a CIN statisztikailag szignifikáns regressziója volt a placebóhoz képest (8). Szintén egy hasonló vizsgálatban, ahol a DIM-et szájon át adták igazolt CIN II-III-ban szenvedő betegeknek napi 2 mg/ttkg dózisban 12 héten keresztül, a nők legfeljebb 49%-a tapasztalt javulást a Pap-tesztben átlagosan öt hónappal a kezelés után. A kolposzkópos leletek a DIM-et használó betegek 56%-ánál javultak, de ezek az eredmények nem voltak szignifikánsak a placebo-csoporthoz képest. A DIM használatát a beteg jól tolerálta, jelentős toxicitás nélkül (15). Klinikai sikerről számoltak be a humán papillomavírus által kiváltott gégeléziók I3C-vel történő kezelésében is (9,16). A vizsgálatok azt mutatják, hogy a 6 I3C megfelelő jelölt a kemoprevenció szerepében, különösen a rákmegelőző és a méhnyak diszpláziás elváltozásaiban (8, 16).
VIN
Naik et al. publikálta a 200 vagy 400 mg/nap dózisú orális I3C eredményeit 12 vulvar intraepiteliális neopláziában szenvedő nő esetében. Az I3C készítmény használata a tünetek jelentős csökkenéséhez, valamint az ösztrogén metabolizmus jelentős javulásához vezetett (10).
Mellrák
Fan et al. tanulmányaiban megerősítette az I3C hatását a BRCA1 és BRCA2 gének expressziójának fokozására emlőrákban, egyes hormonfüggő ráktípusok (emlő-, prosztata-, méhnyálkahártya- és méhnyakrák) daganatszuppresszoraiban. A BRCA1 és a BRCA2 szintjének szignifikáns emelkedése már in vitro is megfigyelhető volt alacsony dózisú I3C mellett, aminek jelentősége van a kemoprevenció szerepében (5,7). Tizenhárom epidemiológiai tanulmány metaanalízise azt mutatja, hogy a keresztesvirágú növények megnövekedett fogyasztása szignifikánsan összefügg a mellrák kockázatának akár 15%-os csökkenésével (13), egy friss tanulmány szerint ez a szám csaknem 50% a kínai lakosság körében (14). ). A keresztesvirágú zöldségek fogyasztása és az emlőrák kialakulása között fordított összefüggést igazoltak ER (ösztrogénreceptor) pozitív rákban szenvedő posztmenopauzás nőknél és premenopauzális nőknél (17,18). Egy nemrégiben végzett állatmodelleken végzett kísérletben kimutatták az I3C antiproliferatív és pro-apoptotikus hatását az emlőrák legagresszívebb típusának tekintett gyulladásos emlőrákra (19).
A kemoprevenció hatásmechanizmusa
Az I3C hatásmechanizmusa a P450 1A1/1A2 (CYP1A1/1A2) májenzim indukciójából áll. A p450 enzimek egy csoportja felelős a rákkeltő anyagok méregtelenítéséért/metabolizációjáért (20). Az I3C és a p450 enzimre gyakorolt hatása Az 1A1/1A2 szerepet játszik az ösztrogén anyagcserében, és csökkenti egyes hormonfüggő rákbetegségek kockázatát. Az ösztradiol metabolikusan lebomlik a májban 2-hidroxi-ösztronná vagy 16-alfa-hidroxi-ösztronná, és kisebb mértékben 4-hidroxi-ösztronná – egy potenciális rákkeltő anyag. A 16 alfa-hidroxiösztronról ismert, hogy bizonyos típusú emlőráksejtek szaporodását idézi elő, míg az alternatív metabolitnak, a 2-hidroxiösztronnak antiösztrogén és antiproliferatív hatása van. Az I3C elsődleges hatásmechanizmusa valószínűleg a 2-hidroxiösztron/16-alfa-hidroxiösztron arány megváltozása. Az I3C elnyomja a különböző rákos sejtvonalak proliferációját, beleértve a mell-, vastagbél-, prosztata- és méhnyálkahártyarákot (3). Antiproliferatív tulajdonságaira egy példa egy nem tumorigén és tumorigén emlőhámsejteken (MCF10A és MCF10CA1a) végzett vizsgálatból származik. Ez a tanulmány kimutatta, hogy az I3C apoptózist indukált emlőráksejtekben, de nem daganatos eredetű emlőhámsejtekben (21). A rákos megbetegedések kezelése a sejtciklus G1 szinten történő leállításából áll (6,22). Az I3C csökkenti a p53 expresszióját és gátolja a ciklinfüggő kinázok aktivitását, ezáltal sejtciklus leállást indukál a G0/G1 fázisban (22). Más tanulmányok az I3C és metabolitja DIM hatására mutatnak rá a tumorsejtek apoptózisára (23). A DIM beadása inaktiválja az NF-κB (nukleáris faktor kappa-B) aktivitását, és így minimális mellékhatással potencírozhatja a kemoterápiás szerek által kiváltott tumornövekedés és apoptózis gátlását. Az I3C különböző sejtvonalak autofágiáját is indukálja. Ezenkívül az I3C gátolja a tumor inváziót és metasztázisokat, és modulálja egyes transzkripciós faktorok és különféle protein-kinázok aktivitását (5). Az angiogén faktorok, köztük a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF), az IL-6 és a mátrix metalloproteinázok túlzott expressziója összefügg a rák kialakulásával és a metasztázisok terjedésével. Az I3C elnyomja ezen angiogén faktorok szekrécióját, ezáltal gátolja az angiogenezist (24). Számos tanulmány kimutatta, hogy az I3C-kezelés különféle változásokhoz vezet a génexpresszióban, a BRCA-expresszióban, de az epigenetikai változások, például a CpG-metiláció, a hisztogram módosítása és a mikroRNS (miRNS) expressziójának módosítása révén is (25). A keresztesvirágú növényekből nyert indol metabolitok komplexe szinergikus antikarcinogén hatással rendelkezik.
Indol-3 carbinol és PCOS
A policisztás petefészek szindróma a reproduktív korú nők egyik legelterjedtebb anyagcsere- és reproduktív betegsége. A PCOS-ben szenvedő nők a menstruációs ciklus rendellenességeihez és az androgéntöbblethez kapcsolódó tünetektől szenvednek, ami jelentősen negatívan befolyásolja életminőségüket. Nagyobb a kockázata a többféle betegség (X metabolikus szindróma) csoportjának, ideértve az elhízást, az inzulinrezisztenciát, a II-es típusú cukorbetegséget, a szív- és érrendszeri betegségeket, a meddőséget, az onkológiai betegségeket és a pszichológiai betegségeket (26). Egyelőre nem teljesen ismert a PCOS pontos oka. A PCOS kezelése a klinikai kép javításából áll (27). A tünetek ellen irányuló kezelés sikertelensége miatt azonban
hiperandrogenizmus és inzulinrezisztencia, új, meghatározott molekuláris szinten ható terápiás formákat kell feltárni (26).
Az I3C jelenleg folyamatban lévő kutatások tárgya lehetséges antikarcinogén, antioxidáns, gyulladáscsökkentő, antiapoptotikus és antiatherogén tulajdonságai miatt. A legújabb tanulmányok az I3C különböző endokrin betegségekre gyakorolt lehetséges hatásainak felmérésére összpontosítottak. A vizsgálatok megerősítették az indol-3-karbinol és származékai antiandrogén és növekedésgátló hatását, amely javíthatja a PCOS kóros jellemzőit (28). Az I3C-nek és metabolitjának, a 3,3′-diindolil-metánnak a hiperglikémia által közvetített oxidatív stressz enyhítésére gyakorolt hatásáról is beszámoltak (12). Ezenkívül az I3C-ről kimutatták, hogy az ösztrogénszintet normál értékre szabályozza, ami hozzájárulhat az operációs rendszerhez. A legújabb tanulmányok megpróbálták kimutatni az I3C és a metabolikus betegségek, köztük a PCOS közötti kapcsolatot (29). Abdelbaqi et al. publikált egy tanulmányt, amelyben leírja az I3C és metabolitjai hatékony antiandrogén és antiösztrogén hatását, amely enyhítheti a PCOS hormonális zavarait (28). Továbbá Gao és mtsai. azt találták, hogy az I3C csökkenti az LH- és FSH-termelést, ami megakadályozhatja az ösztrogén- és progeszteronszint ingadozását PCOS-ben (30). Az I3C javítja az inzulint
rezisztencia és lipidprofil, valószínűleg a gyulladást elősegítő faktorok elnyomásán keresztül, és a PCOS-ben gyakran előforduló hiperglikémia által közvetített oxidatív stressz mérséklését okozza (12). Kábel és Társ. tanulmányában az I3C és I3C linagliptinnel kombinált hatását hasonlította össze patkányokban. Azokban a csoportokban, amelyek önmagában vagy linagliptinnel kombinálva kaptak I3C-t, gátló hatást figyeltek meg a TGF-β1 expressziójára és a gyulladást elősegítő citokinek, például a TNF-α és az IL-10 gyengülését. A kombinált terápia után a BMI csökkenését, a plazma szabad tesztoszteron, LH, progeszteron és ösztradiol szintjének csökkenését, valamint a szöveti TBARS (tiobarbitursav reaktív anyag vizsgálat) csökkenését is megfigyelték. Megnövekedett antioxidáns enzimaktivitásról és Nrf2/HO-1 tartalomról számoltak be (11,31). A PCOS csoporthoz képest az I3C-t kapott patkányok csoportjában szignifikánsan jobb eredményeket kaptak a glikémia, a hormonszintek és a lipidprofil tekintetében. Az I3C linagliptinnel kombinálva van
valószínűleg szinergikus hatás, és így javíthatja a PCOS megnyilvánulásait (31). A szinergikus hatás azzal magyarázható, hogy az I3C modulálja a P-glikoprotein expresszióját, amely úgy tűnik, hogy felelős a PCOS gyógyszeres terápiával szembeni rezisztenciájáért.
Következtetés
Az I3C és metabolitjai számos pozitív hatását igazolták epidemiológiai és klinikai vizsgálatokban. Alkalmazását azonban korlátozza a nagy prospektív, randomizált klinikai vizsgálatok hiánya, amelyek meghatároznák ennek az anyagnak a dózisát és alkalmazásának időtartamát az egyes emberi betegségekben. A legtöbb munka in vitro vagy állatmodellekben történt. Bizonyított jótékony hatásai miatt az I3C tagadhatatlanul nagy potenciállal rendelkezik nemcsak az onkológiában, hanem a hormonális zavarok és a glükóz anyagcsere zavaraihoz kapcsolódó betegségek szabályozásában is. Az I3C ezen pozitív hatásai ellenére, amelyeket több tanulmány is igazolt, még mindig hiányoznak olyan nagy klinikai vizsgálatok, amelyek az I3C-t egy
a PCOS terápiás lehetőségeiről. Ezek az ígéretes eredmények további klinikai vizsgálatok tárgyát képezhetik. Úgy tűnik, hogy az I3C nagy potenciállal rendelkezik, és használata viszonylag biztonságosnak tekinthető.
IRODALOM:
1. Katz, E., Nisani, S., Chamovitz, D.A.: Indole-3-carbinol: a plant hormone combatting cancer. F1000 Faculty Rev.,2018, 689
2. Benabadji, S.H., Wen, R., Zheng, J.B., et al. Anticarcinogenic and antioxidant activity of diindolylmethane derivatives. Acta Pharmacol Sin., 2004, (25), 666–671.
3. Fujioka, N., Fritz, V., Upadhyaya, P., et al.: Research on cruciferous vegetables, indole-3-carbinol, and cancer prevention: A tribute to Lee W. Wattenberg. Mol Nutr Food Res., 2016, 60(6), 1228–38.
4. Smetnik, A.A., Smetnik, V.P., Kiselev, V.I.: Experience with indole-3-carbinol použita k třetinovým podmínkám z prsu a k prevenci prkna. Akusherství i ginekologie, 2017, (2), 106-112.
5. Fan, S., Meng, Q., Auborn, K., et al.: BRCA1 a BRCA2 jako molecular targets pro phytochemicals indole-3-carbinol a genistein v prsou a prostatě rakoviny buněk. Br J Cancer., 2006, 94(3), 407–26.
6. Bradlow, H.L.: Review. Indole-3-carbinol as chemoprotective agent v breast andprostate cancer. In Vivo, 2008, 22(4), 441–5.
7. Mokbel, K., Mokbel, K.: Chemoprevention of Breast Cancer with Vitamins and Micronutrients: A Concise Review. In Vivo, 2019, 33(4), 983–997.
8. Bell, M.C., Crowley-Nowick, P., Bradlow, H.L. et al.: Placebo-controlled trial of indol-3-carbinol in the treatment of CIN. Gynecol Oncol., 2000, (78), 123–129.
9. Rosen, C.A., Bryson, P.C.: Indole-3-carbinol pro recurrent respiratory papillomatosis: long-term results. J Voice., 2004, (18), 248–253.
10. Naik, R., Nixon, S., Lopes, A., et al.: A randomized fáze II trial of indole-3-carbinol in treatment of vulvar intraepithelial neoplasia. Int J Gynecol Cancer., 2006, (16), 786–790.
11. Kábel, A.M., Al-Shehri, A.H., Al-Talhi, R.A., et al. Chemico-Biological Interactions, 2017, (273), 190–199.
12. Jayakumar, P., Pugalendi, K.V., Sankaran, M.: Attenuation hyperglycemia-mediated oxidativní stress by indole-3-carbinol a jeho metabolit 3, 3′- diindolylmethane v C57BL/6J mice, J Physi, J Physi , (70), 525-534.
13. Liu, X., Lv, K.: Cruciferous vegetables intake is inversely associated with risk of breastcancer: A meta-analysis. Breast, 2013, 22(3), 309-313.
14. Zhang, N.Q., Ho, S.C., Mo, X.F., et al.: Glucosinolate a isothiocyanate intakes jsou inversely spojené s prudkým rakovinou rizika: A case–control study in China. Br J Nutr., 2018, 119(8), 957-964.
15. Del Priore, G., Gudipudi, D.K., Montemarano, N. et al.: Oral diindolylmethane (DIM):Pilot hodnocení nonsurgical treatment for cervical dysplasia. Gynecologic Oncology, 2010, 116(3), 464 – 467.
16. Kumar, N., Preciado, D.: Airway Papillomatosis: New Treatments for an Old Challenge. Frontiers in Pediatrics, 2017, 7.
17. Gaudet, M.M., Britton, J.A., Kabat, G.C., et al. Cancer Epidemiol Prev Biomarkers, 2014, 13(9), 1485-1494.
18. Ambrosone, C.B., McCann, S.E., Freudenheim, J.L., et al.: Breast cancer risk v premenopausal women is inversely asociated s consumption of broccoli, a zdroje z isothiocyanates, ale není modifikováno. J Nutr., 2004, 134(5), 1134-1138.
19. Martín-Ruiz, A., Peña, L., González-Gil, A. et al. BMC Cancer, 2018, 18(1).
20. Takahashi, N., Stresser, D.M., Williams, D.E., et al. Food Chem Toxicol., 1995, 33, 841-850.
21. Rahman, K.M., Aranha, O., Sarkar, F.H.: Indole-3-carbinol (I3C) induces apoptosis in tumorigenic but not in nontumorigenic breast epithelial cells. Nutr Cancer., 2003, 45(1), 101–12.
22. Matsuzaki, Y., Koyama, M., Hitomi, T., et al.: Indole-3-carbinol activates the cyclindependent kinase inhibitor p15gene. FEBS Lett., 2004, 576(1–2), 137–40.
23. Lee, C. M., Choi, Y. J., Park, S.-H., et al. Food and Chemical Toxicology, 2018, 118, 119–130.
24. Kunimasa, K., Kobayashi, T., Kaji, K., et al.: Antiangiogenní účinky indole-3-carbinolu a 3,3′- diindolylmethanu jsou spojeny se svými různými regulacemi z ERK1/2 a Akt in tube -forming HUVEC. The Journal of Nutrition., 2010, 140(1), 1–6.
25. Phuah, NH, Nagoor, NH: Regulace of microRNAs by natural agents: new strategies in cancer therapies. Biomed Res Int., 2014, 2014, 804510.
26. El Hayek, S., Bitar, L., Hamdar, L.H.et al.: Polycystic Ovarian Syndrome: An Updated Overview, Front. Physiol., 2016, (7), 124.
27. El-Sharkawy, A.A., Abdelmotaleb, G.S., Aly, M.K. et al.: Effect of metformin on sleep disorders in adolescent girls with polycystic ovarian syndrome, J. Pediatr. Adolesc. Gynecol., 2014, (27), 347-352.
28. Abdelbaqi, K., Lack, N., Guns, E.T. et al.: Antiandrogenní a growth inhibitory účinků of ring-substituted analogs of 3,3′-diindolylmethane (ring-DIMs) in hormoneresponsive LNCaP human prostate cancer cells, Prostate, 2011, (71), 14
29. Enríquez, J., Velázquez-Cruz, R., Parra-Torres, A. et al.: Antiestrogenní aktivita indol-3-carbinolu v neonatal rat osteoblasts je spojen s estrogen receptorem antagonist 2-hydroxyestradiol, J. Endocrinol. Invest., 2016, (39), 1149-1158.
30. Gao, X., Petroff, BK, Oluola, O. et al.: Endocrine disruption by indole-3-carbinol a tamoxifen: blockage of ovulation, Toxicol. Appl. Pharmacol., 2002, (183), 179-188.
31. Kabel, A.M., Alharthi, E.A., Alshehri, R.K., et al.: Indole-3-carbinol: A Promising Hope for Cancer Therapy. Journal of Cancer Research and Treatment, 2018, 6(1), 25-27.
